中國日報7月27日電（記者 張之豪） 腸道也被稱之為第二“大腦”，神經(jīng)細胞與腸道之間是可以相互作用，影響著我們的代謝、情緒以及認知等。越來越多的研究表明，多種神經(jīng)退行性疾病，譬如老年癡呆癥、帕金森癥，都與代謝疾病和腸道炎癥等密切相關(guān)。但是，神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間是如何相互作用的，尤其是不同組織之間細胞器內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡是如何協(xié)調(diào)并系統(tǒng)性調(diào)控機體整體的代謝水平和衰老進程的分子機制還未被深入理解。

2018年7月26日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁研究組與美國加州大學(xué)伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell在線發(fā)表題為 “Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling” 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導(dǎo)神經(jīng)細胞到腸道細胞之間線粒體的應(yīng)激反應(yīng)，并揭示這一跨細胞、跨組織調(diào)控線粒體應(yīng)激反應(yīng)是依賴Retromer復(fù)合體、Wnt信號通路以及神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺來實現(xiàn)的，為治療神經(jīng)退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供了新的治療思路。

線粒體不僅是細胞能量供給的中心，也是調(diào)控衰老進程以及影響神經(jīng)退行性疾病的重要細胞器之一。當(dāng)線粒體功能損傷時，細胞內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）將啟動，使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關(guān)基因等表達水平上調(diào)，重建線粒體穩(wěn)態(tài)平衡。在多細胞的機體內(nèi)，不同組織之間（神經(jīng)細胞-腸道細胞）也會感知并協(xié)調(diào)各自的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)，最終系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機體整體的代謝水平并影響衰老進程。這種跨細胞、跨組織傳遞線粒體應(yīng)激反應(yīng)的信號，也被定義為“Mitokine”的信號到底是什么，以及是如何傳遞并且被遠端組織接收的問題，對這方面的問題至今了解的還很少。

田燁研究組以秀麗線蟲為模型，建立了研究神經(jīng)細胞與腸道之間的線粒體信號調(diào)控體系——在線蟲的神經(jīng)細胞中表達亨廷頓致病蛋白PolyQ40，可以誘導(dǎo)腸道內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)。通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)囊泡轉(zhuǎn)運復(fù)合體Retromer參與調(diào)控神經(jīng)細胞到腸道之間的線粒體應(yīng)激反應(yīng)。經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)，Retromer復(fù)合體是通過回收Wnt分泌受體MIG-14，并幫助Wnt配體EGL-20分泌來實現(xiàn)這一跨細胞跨組織的線粒體信號傳遞的。Wnt是一種分泌型成形素，在動物發(fā)育中起著重要作用，Wnt信號通路決定細胞命運，并參與調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)平衡和癌癥發(fā)生。研究組進一步發(fā)現(xiàn)，Wnt下游的經(jīng)典β-catenin/TCF信號通路也參與調(diào)控線粒體的應(yīng)激反應(yīng)，同時在線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)和腸道細胞內(nèi)過表達Wnt/EGL-20配體不僅可以激活線粒體應(yīng)激反應(yīng)，并且可以延長線蟲壽命，而且神經(jīng)細胞過表達Wnt配體可以激活腸道細胞內(nèi)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)通路，這一跨細胞調(diào)控遠端組織內(nèi)線粒體的應(yīng)激反應(yīng)信號，是依賴Retromer復(fù)合體和神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺的（5-HT），而腸道細胞內(nèi)過表達Wnt配體激活細胞自主性的線粒體應(yīng)激反應(yīng)卻并不依賴Retromer復(fù)合體。因此，這項研究揭示了Retromer復(fù)合體介導(dǎo)的Wnt信號通路參與細胞非自主線粒體應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控的分子機制。

田燁研究組博士生張茜、助理研究員鄔雪影、博士生陳鵬為該論文的共同第一作者，該論文的其他作者還包括田燁研究組的博士后劉莉萌和Dillin課題組的信楠。田燁研究員和加州大學(xué)伯克利分校的Andrew Dillin教授為該論文的共同通訊作者。此項研究得到了科技部重點研發(fā)計劃 “蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”，中科院先導(dǎo)項目，國家自然科學(xué)基金，青年千人項目的資助。